Індукція овуляції – один із найпоширеніших у всьому світі метод лікування безпліддя. Можливість застосування цього методу та його ефективність (як, утім, більшості методів лікування безпліддя) залежать від причин виникнення безпліддя і віку жінки.
Індукція овуляції не потребує таких складних лабораторних методик і наявності устаткування, як, наприклад, ЕКЗ. Пацієнтці не треба також перебувати в стаціонарі клініки. Тому якщо лікар-гінеколог, провівши обстеження жінки, приходить до висновку, що бажану вагітність можна отримати за допомогою індукції овуляції, лікування безпліддя починається саме з цього методу.
Показання для проведення індукції овуляції
Показання для проведення індукції овуляції очевидні – якщо у жінки немає самостійної овуляції (хронічна ановуляція), якщо вона трапляється не кожен місяць (субовуляція) або є порушеною, неповноцінною (фолікул доростає до певних розмірів і йде в зворотний розвиток або досягає потрібних розмірів і не «лопається» самостійно тощо), то для досягнення вагітності необхідна індукція овуляції. Тому перші претендентки на проведення цього методу лікування безпліддя – це жінки з синдромом полікістозних яєчників і розладами овуляції.
Однак треба пам'ятати, що навіть здорова жінка має право на 1-2 ановуляторні цикли на рік. Якщо їх більше 2 – це привід звернутися до лікаря.
Каталізатори успіху
Є також численні дані про те, що індукція овуляції в поєднанні з внутрішньоматковою інсемінацією підвищує частоту настання вагітності. У жінок з овуляторними циклами внутрішньоматкова інсемінація в поєднанні з індукцією овуляції підвищує частоту настання вагітності завдяки корекції наслідків латентних порушень овуляції або завдяки розвитку багатьох фолікулів. В останньому випадку відбувається овуляція більше ніж однієї яйцеклітини. Однак водночас підвищується ризик багатоплідної вагітності.
Незалежно від виду індукції овуляції, найкращий результат буває за нормального стану фаллопієвих труб і чудових параметрах сперми. Тому перед проведенням індукції овуляції лікар майже завжди пропонує пацієнтці перевірити прохідність маткових труб. Під час першої-другої спроби проведення індукції овуляції від перевірки маткових труб можна відмовитися, якщо жінка не має в анамнезі жодних запальних захворювань – передумов до непрохідності труб.
Індукція овуляції є цінним методом лікування безпліддя при ендометріозі без спайкового процесу в малому тазу, якщо термін безпліддя становить не більше 2 років. За допомогою цього методу в таких випадках можна подолати приховані порушення овуляції через «допомогу» розвитку ендометрію.
Коли індукція овуляції безсила
Індукція овуляції не показана при таких станах:
- при непоясненному безплідді, зокрема якщо пацієнтка повноцінно овулює;
- при тривалості безпліддя більше 2 років;
- за наявності в жінки складної гінекологічної патології, зокрема при підозрі на порушення анатомічної рівноваги в малому тазу (міома матки, спайковий процес, ендометріоз);
- у разі невідкоригованих ендокринних відхилень (гіперпролактинемія, дисфункція щитоподібної залози тощо), що можуть призводити до ановуляції;
- при проблемах із природним коїтусом із боку чоловіка;
- при тяжких відхиленнях у спермограмі.
У будь-якому випадку показання та можливість проведення індукції овуляції визначить лікар після всіх необхідних обстежень.
Які препарати використовуються
Це групи антиестрогенів, інгібіторів аромтаз і гонадотропіни (ГН).
Кломіфену цитрат (він же клостилбегіт, антиестрогенова група) та летрозол (інгібітор ароматаз) – таблетки, що сприяють підвищенню вироблення гіпофізарних гонадотропінів (зокрема, ФСГ). У результаті ці засоби непрямо впливають на зростання фолікулів у яєчниках.
На відміну від зазначених засобів, гонадотропіни (ін'єкційні препарати) стимулюють ріст фолікулів напряму. Гонадотропіни можуть бути отримані з сечі (людський менопаузальний гонадотропін, або лМГ) або вироблені з використанням технології рекомбінантної ДНК (рекомбінантний ФСГ). При індукції овуляції в програмі ЕКЗ використовують саме ці препарати. Але відміна від ЕКЗ полягає в тому, що дозування гонадотропінів при індукції овуляції в рази нижче, і при ЕКЗ необхідне спільне використання препаратів-агоністів або антагоністів ГнРГ, що супроводжується пригніченням функції гіпофіза. При індукції овуляції необхідності в цьому немає, і цикл стимуляції минає максимально природно.
Кломіфен індукує овуляцію, зв'язуючись із рецепторами естрогенів у гіпоталамусі, що викликає гіпоестрогенний стан у гіпоталамусі, у відповідь на це гіпофіз стимулюється і виробляє більше ФСГ і ЛГ. Кломіфен зазвичай призначають у дозі 50-100 мг на добу протягом п'яти днів для індукції овуляції. Іноді жінкам з ановуляторними циклами призначають вищі дози (до 200 мг на добу). Відсутні відмінності за частотою настання вагітності при призначенні кломіфену, починаючи з 2, 3, 4 або 5-го дня циклу, хоча при призначенні його з 2-3 дня циклу є тенденція до розвитку багатьох фолікулів і, відповідно, виникає ризик багатоплідної вагітності.
Летрозол – це синтетичний препарат із оборотною інгібуючою дією на фермент цитохром p450, що відповідає за перетворення андрогенів на естрогени. У свою чергу відносний дефіцит естрогенів призводить до підвищення утворення ендогенних гонадотропінів у гіпофізі.
Як і кломіфен, летрозол також призначають від початку менструального циклу для індукції овуляції або стимуляції процесу овуляції. Однак, очевидно, при застосуванні летрозолу пов'язані з гіпоестрогенною дією наслідки для статевих шляхів виражені менше, ніж у циклах із кломіфеном. Водночас відзначається кращий розвиток ендометрію і менший «висушувальний» вплив на слизову оболонку шийки матки. Тому призначення летрозолу не потребує обов'язкового призначення естрогенів, тоді як при прийомі кломіфену вони необхідні майже завжди.
Як проходить індукція овуляції
Після спонтанної менструації (або спричиненої прогестагенами або пероральними контрацептивами) на початку циклу призначають препарати кломіфен, або летрозол, або гонадотропін. Кломіфен і летрозол призначають строком на 5 днів. Для гонадотропінів існують кілька режимів введення – щоденний, «рваний» (коли препарат вводиться через день). Також можливі паралельне призначення гонадотропіну з летрозолом або кломіфеном або послідовне (ін'єкції ГН після таблеток). У більшості випадків препарати ГН вводять підшкірно.
Відповідь на індукцію овуляції доволі варіабельна (буває як надмірна, так і недостатня) і не завжди передбачувана, тому потрібне проведення регулярної проміжної оцінки відповіді – трансвагінального ультразвукового вимірювання розміру фолікулів й ендометрію. Отримавши адекватну відповідь фолікулів, овуляцію запускають шляхом одноразового введення препаратів хоріонічного гонадотропіну (ХГ). Він «імітує» викид ЛГ, необхідний для остаточного дозрівання фолікула/ооцита та подальшої овуляції.
Різні схеми – за різними показниками
Щодо індукції овуляції часто виникає запитання: «Чи відрізняються схеми проведення індукції овуляції для жінок із овуляторними та з ановуляторними циклами?»
Розглянемо схеми індукції більш докладно – спершу відповімо на запитання жінок з овуляторними циклами, потім – з ановуляторними циклами.
У який день найкраще починати вводити ФСГ?
З огляду на фонову функцію гіпофіза в жінок з овуляторними циклами, дозрівання та виділення фолікулів відбувається на доволі ранніх стадіях менструального циклу – зазвичай до того, як їх можна буде побачити при ультразвуковому дослідженні. Тому, почекавши кілька днів після менструації, ми знизимо ризик одночасної появи неприпустимо великої кількості домінантних фолікулів і, таким чином, зменшимо можливість багатоплідної вагітності. Тому стимуляцію починаємо на 3-5-й день циклу.
Яка «ідеальна» доза ГН?
Немає даних про те, що щоденні дози понад 150 МО на добу збільшують частоту настання вагітності після індукції овуляції. Швидше за все, високі дози значно збільшують ризик багатоплідної вагітності трьома та більше плодами.
Яка найкраща форма моніторингу?
Абсолютно обов'язковий моніторинг числа та розміру фолікулів, щоб переконатися в адекватній відповіді та зокрема в тому, що в жінки немає надмірної відповіді з утворенням надто великого числа домінантних фолікулів і, отже, ризику багатоплідної вагітності. Ідеально, якщо розвиваються 2-3 фолікули (не більше!).
Коли необхідно змінити дозування?
У разі надмірної відповіді перед введенням ХГ слід зменшити дозу ГН або скасувати його введення. Однак найчастіше зростання безлічі фолікулів триває і ризик багатоплідної вагітності зберігається.
Коли відбувається введення тригера овуляції (ХГ)?
Після проведення УЗД і оцінки кількості та розмірів усіх фолікулів (1-2 фолікули повинні досягти розміру 17 мм і більше) вводять ХГ, плануючи коїтус через 8-12 і 34-37 годин. Зазвичай настання овуляції очікується приблизно через 36-39 годин після введення ХГЛ. Можна використовувати або сечовий ХГЧ у дозі 5000-10 000 МО, або 250 мікрограмів рекомбінантного ХГ (що відповідає 6500 МО). Докази того, що один із них ефективніший за інший, і дані про необхідність введення більш високої дози відсутні. Однак іноді для досягнення повноцінної овуляції один із цих препаратів комбінують із препаратом-агоністом-РГ.
Якщо в жінки ановуляторний цикл
Застосування гонадотропінів у жінок з ановуляторними циклами потребує більшої обережності. Основні принципи ті самі, але починати краще або з низькодозового режиму з поетапним підвищенням дози, або з «рваного» режиму більш високих доз через день. Оскільки період напіввиведення ГН становить 24 години, такий режим дає змогу не нарощувати ФСГ у постійному режимі.
Через 2-3 дні після початку індукованої прогестагенами або пероральними контрацептивами менструації починають введення ГН у дозі не вище 50-75 МО на добу або 75-150 МО через день. Цю дозу не змінюють до першого ультразвукового контролю, який проводять приблизно через 6-8 днів. За наявності зростаючих фолікулів поточну дозу не змінюють і проводять подальший контроль із проведенням ультразвукового та гормонального обстеження кожні 2-3 дні. Якщо є 1-2 фолікули діаметром не менше 17 мм, вводять 5 000-10 000 МО ХГЛ.
Якщо через 5-7 днів застосування ГН на УЗД не виявлено росту фолікулів, дозу можна обережно підвищити на 25-75 МО на добу більше попередньої дози. Через 3-5 днів можна повторити оцінку, водночас подальше підвищення дози ГН необхідне тільки за відсутності відповіді з боку зростання рівня фолікулів.
Альтернативний спосіб стимуляції відповіді полягає в ступінчастому зниженні дози. Метою цього протоколу є імітація природного вироблення ФСГ гіпофізом (тобто високої на початку фолікулярної фази з подальшим зниженням) шляхом введення 150 МО ГН протягом 2-х днів із подальшим зниженням до 50-75 МО на добу з регулярним моніторингом. Застосування цього альтернативного протоколу потребує досвіду й особливої уваги до деталей (зокрема й низький поріг для відміни циклу), щоб не допустити надто високого ризику багатоплідної вагітності.
Підтримка лютеїнової фази
Важливість підтримки лютеїнової фази є загальновизнаною навіть за відсутності порушень гіпоталамо-гіпофізарної системи і наявності фонової функції гіпофіза й яєчників. Необхідність її пов'язана зі штучним запуском овуляції під дією ХГ. Застосування прогестерону для підтримки лютеїнової фази достовірно підвищувало частоту настання вагітності порівняно з контрольною групою, в якій прогестерон не призначали.
Щоб уникнути багатоплідної вагітності, слід строго дотримуватися правил відміни циклів із надмірною відповіддю на гонадотропіни. Слід завжди скасовувати цикли, в яких є більше двох домінантних фолікулів.
На відміну від кломіфену, при застосуванні якого спершу відбувається стимуляція утворення ФСГ гіпофізом, а потім до середини циклу його рівень в сироватці крові поступово знижується, ін'єкції ГН підтримують постійний рівень ФСГ у сироватці крові протягом усієї фолікулярної фази. У результаті цього порушується нормальний процес виділення домінантного фолікула, і навіть фолікули середнього розміру (більше 10 мм) можуть містити ооцит, здатний привести до вагітності. Між дозою ФСГ і ризиком багатоплідної вагітності існує пряма кореляція.
Чим небезпечна багатоплідна вагітність
Чому ж багатоплідна вагітність викликає тривогу? Невже наші пацієнтки не хочуть мати двійню? Відповідь на це запитання проста: при вагітності двійнятами існує достовірний ризик ускладнень (особливо для плода). Ризики, пов'язані з вагітністю двійнятами, часто невідомі нашим пацієнткам. У передчасно народжених дітей (а їх, за даними різних джерел, 55 % від усіх багатоплідних вагітностей) значно підвищений ризик ускладнень під час пологів і довгострокових ускладнень.
Крім того, при багатоплідних вагітностях зі збільшенням кількості плодів зростає частота внутрішньоутробної загибелі плоду. Передчасні пологи є також значним фінансовим тягарем для пацієнток – діти часто потребують тривалого виходжування.
Інші ускладнення індукції овуляції
У медицині будь-який метод лікування має свої ускладнення. Крім багатоплідної вагітності, під час і після проведення індукції овуляції можливі такі ускладнення та наслідки:
- відсутність відповіді на стимуляцію (навіть при застосуванні високих доз стимулюючих препаратів);
- надмірна відповідь на стимуляцію (навіть при застосуванні мінімальних доз стимулюючих препаратів);
- передчасна овуляція/відсутність овуляції на тлі прийому стимулюючих препаратів;
- потенціювання формування функціональних (тимчасових) кіст яєчників, поліпів ендометрію;
- синдром гіперстимуляції яєчників;
- невиношування вагітності.
Результативність індукції овуляції
Кількість індукції овуляції зазвичай не перевищує 6 спроб. По можливості цей метод починають застосовувати з таблетованих препаратів, у разі необхідності переходячи на ГН. У разі неефективності слід перейти до складніших методів ДРТ.
Попри удавану легкість і неінвазивність процедури, кумулятивна частота настання вагітності після ІО становить 30 %. Цей показник може бути вищим і залежить від багатьох чинників (глибини ендокринного розладу овуляції, віку пацієнтки, наявності зайвої ваги в пацієнтки, адекватності відповіді на стимулюючі препарати, наявності супутніх ендокринних, гінекологічних і соматичних захворювань, способу життя подружжя та ін.).
Для збільшення ймовірності настання вагітності лікар дає необхідні рекомендації з моделювання способу життя, коригує наявні захворювання, призначає необхідні допоміжні препарати, що поліпшать якість яйцеклітини і допоможуть становленню овуляції.
